橡子化学成分及药理作用的研究进展(橡子細胞鞣質)
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来 源：靳子旋，张岩岩，杜黔运，徐 静，赵余庆．橡子化学成分及药理作用的研究进展 [J]. 中草药, 2023, 54(24): 8301-8308.
橡子（acorn）又名橡实、橡果、橡栗等，是壳斗科类（Fagaceae）植物的果实[1]。橡子包括栎属和青冈属等，产地广泛分布于温带和亚热带，主产于亚洲。因地区气候以及环境差异的不同，北方地区广泛分布辽东栎、蒙古栎等，而气候温湿的南方则分布青冈栎、高山栎等。对于环境适应力较强的栓皮栎、麻栎等南北地区均有分布[2-3]。橡子始载于《本草纲目》，入脾、大肠、肾经，其味苦、微温、无毒，具有止肠风、崩中、带下、冷热泻痢的功效。橡子可采用煎汤内服、入丸、外敷等治疗方式。至目前，已从橡子中分离鉴定出多种化学成分，试验研究表明橡子具有广泛的药理活性。本文主要对橡子化学成分及药理作用展开讨论，以期为橡子今后临床用药提供理论依据。
橡子在我国资源分布较为广泛，我国橡子资源包含7种，分别为水青冈属、栗属、栲属（锥属）、柯属（石栎属）、三棱栎属、青冈属以及栎属[4-6]。由于各地环境有所差异，因此各地区生长的橡子种类会有所不同。其中栎属约有60种，水青冈属6种，栗属3种，栲属70余种，石栎属约90种，青冈属约70种，以及三棱栎属1种。我国各地区橡子资源分布具体见图1。
2 化学成分
橡子的化学成分复杂多样，目前已从橡子果仁、橡子壳中检测到的化学成分有酚类、萜类、氨基酸以及矿质元素等。
2.1 酚类物质鞣质是橡子中酚类物质的主要成分，如秦巴山区橡子仁中鞣质占0.26%～17.74%[7]，而辽东栎橡子壳中高达27.8%[8]。鞣质一般分为2种，其一是水解鞣质，另一是缩合鞣质。在蒙古栎中[9]，水解鞣质为主要成分，占63.15%～84.79%，而栓皮栎中[10]，缩合鞣质占总酚的89%。橡子壳中的水解鞣质主要包括没食子酸。水解鞣质是由棓酸或棓酸衍生的酚羧酸与多元醇形成的酯，其在酸、碱和酶的作用下发生断裂，从而产生的多元醇和酚羧酸，即鞣质水解的产物[11]。
缩合鞣质主要由花青素衍生出的黄烷-3-醇等结构单元缩合而成，因此又称原花青素[11]。橡子的提取物中还含有鞣花酸、槲皮素、壬二酸等酚类物质。梁宗瑶等[12]使用乙酸乙酯、正丁醇、水从橡子仁中萃取出没食子酸等9种已鉴定鞣质类物质。研究者已考察的各地区代表性橡子中鞣质含量的具体信息见表1，橡子中已鉴定的鞣质类物质具体信息见表2，结构见图2。
2.2 萜类
橡子中的萜类及其化合物主要由多萜 (C5H8)n组成[13]。黎勇等[14]从橡子中提取分离出1个萜类化合物，即1,2,3,3a,4,5,6,7-八氢-α,α,3,8-四甲基-5-奥甲醇。此外，本课题组还从辽东栎中分离得到了25种三萜类化合物，其中包括22种已知三萜类化合物和3种新型三萜类化合物[15-16]；Huang等[17]从枹栎中提取了3种新型三萜类化合物；Mai等[18]从枹栎中提取了24种三萜类化合物，包括19种已知三萜类化合物和5种新型三萜类化合物。橡子中萜类化合物的具体信息见表3，化学结构见图3。
2.3 氨基酸石炜先[19]从橡子壳碗中检测出的氨基酸有胱氨酸、色氨酸、蛋氨酸、精氨酸和赖氨酸。其中胱氨酸含量最少，依次是色氨酸和蛋氨酸，但精氨酸和赖氨酸此谷物类的限制氨基酸含量较为丰富，有利于调节人体代谢平衡。橡子中的氨基酸的具体信息见表4。
2.4 其他
曹小勇[20]和陈芳[21]从秦巴山区栓皮栎中检测出了Ca、Fe、Mg、Zn、Cu和K 6种矿物质元素。冉晓刚等[7]也从秦巴山区橡子中提取出了除上述6中元素外的Mn。敖特根等[22]提取分离并测定了蒙古栎中的矿物质元素。橡子中矿物质具体含量信息见表5。
3 药理作用
药理研究表明，橡子含有的丰富的化学成分具有广泛的药理活性，在体内以及体外均表现出重要的生物活性，如抗癌、抗氧化、抑菌、排铅、抗炎、抗糖尿病等。
3.1 抗癌癌症是当今世界困扰人类的主要健康问题之一。研究发现橡子中含有的鞣质类物质对胃癌、子宫颈癌和肝癌等疾病具有显著治疗效果[23]。
水解鞣质中的没食子酸（gallic acid，GA）显示出有效的抗癌活性。没食子酸在体外癌细胞系中通过影响细胞周期、致使细胞凋亡达到抗癌效果，没食子酸还可通过对细胞增殖、迁移、侵袭，抑制磷酸化等途径发挥抗癌活性[24-25]。细胞周期为细胞完成一次分裂开始到细胞下一次分裂结束之间所经历的时间期。其大致分为4部分，分别为DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）、DNA合成后期（G2期）以及最后的分裂期（M期）。p21和p27称为CDK抑制剂，是一种负性调节因子，调节细胞周期的进程。研究发现[26]，GA处理可通过上调p21和p27进而诱导G1期停滞和凋亡，从而显著降低恶性人乳腺癌MDA-MB-231细胞系和人乳腺癌HS578T细胞的细胞活力。
橡子中的鞣酸等已被研究证实其在体内及体外具有抗癌活性。体外细胞实验研究表明[27]，其主要分子机制是抑制细胞增殖，具有显著的对人喉癌上皮Hep-2细胞增殖的抑制作用。
3.2 抗氧化目前已有大量研究证明橡子可通过消除活性氧或自由基，从而表现有效的抗氧化活性。研究发现[28-29]，在大鼠体内，橡子中的鞣质酸能显著提高抗氧化酶系中的谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）、过氧化氢酶（catalase，CAT）和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD），并降低血浆中脂质氧化产物丙二醛（malondialdehyde，MDA）水平，表明鞣质酸能提高抗氧化水平以及降低氧化应激水平。任云等[30]还发现橡子壳的乙醇提取物对DPPH自由基的清除率略低于Vc，铁离子总还原力略高于Vc，证实橡子的抗氧化能力。
3.3 抑菌橡子的提取物有较好的抑菌活性。橡子壳和碗的乙醇提取物对金黄色葡萄球菌、甲型副伤寒沙门氏菌、单增李斯特氏菌均有抑菌活性[31-32]。研究还发现橡子壳中的鞣花酸和鞣质酸对大肠杆菌有较强抑菌效果，对毛霉和黑曲霉有弱抑制作用，其中对金黄色葡萄球菌的抑制作用发布最多[31]。研究表明[33-34]，鞣质通过与蛋白质的高度结合、改变细菌细胞代谢功能（如抑制酶及破坏酶的代谢过程）、结合细胞膜、与金属离子发生络合反应等分子机制表现抑菌活性。
3.4 排铅铅属于重金属，当人体内的铅含量超标时，导致儿童智商损失、肠梗阻、贫血、降低细胞免疫功能等健康问题[35-37]。鞣质的排铅功能主要通过两个机制完成，分别是物理作用和化学作用。其中物理排铅即鞣质对重金属的吸附作用，对重金属铅产生拮抗作用[38]。曹辉等[39]发现鞣质可以吸附胃渣中的Pb2+，使胃液的铅浓度降低。由于浓度差，血液中的铅高子会通过扩散作用进入胃液，并与鞣质作用排出体外。化学排铅为鞣质分子中的多个邻位的酚羟基团，作为多基配体，与Pb2+络合形成环状螯合物，且在酸性条件下（pH＜7）能与Pb2+形成沉淀物[36]。综上所述，橡子中的鞣质可通过化学和物理两方面作用实现排铅。
3.5 抗炎炎症伴随着炎性细胞因子的产生而发生，是一种保护性反应，涉及免疫细胞、血管和分子介质的防御损伤或细菌或病毒感染[17,40]。研究发现，橡子中的3,23-O-methyl butyrate-2α,3β,19α,23-tetrahydro-xyurs-12-en-28-oic acid β-D-glucopyranosyl ester、3,23-O-methyl butyrate-2α,3β,19α,23-tetrahydroxy-olean-12-en-28-oic acid β-D-glucopyranosyl ester、23-acetoxy-2α,3β,19α-trihydroxy-urs-12-en-28-oic acid 3种三萜类化合物分别在最佳浓度80、80、50 mol/L下抑制脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）诱导的NO和白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）2种促炎细胞因子的产生，显示出有效的抗炎活性[17]。
3.6 抗糖尿病目前橡子抗糖尿病活性主要集中在酚类物质，大量研究[41-43]对橡子酚类物质抗糖尿病相关活性成分以及作用机制进行了探讨。机体中的血糖浓度的调节主要与3种物质相关，分别为α-淀粉酶、α-葡萄糖苷酶以及二肽基肽酶-IV（dipeptidyl peptidase-IV，DPP-IV）。研究表明[44]，橡子中的酚类提取物中的4种主要成分鞣花酸、槲皮素、壬二酸、没食子酸通过稳定α-淀粉酶和α-葡萄糖苷酶酶活性位点内的高度共轭π-系统的形成、结合DPP-IV活性位点等作用机制，达到间接调节血糖浓度的效果。除此之外，研究还表明，橡子中含有的淀粉和鞣花酸、槲皮素、壬二酸、没食子酸等酚类物质通过疏水作用和共价键形成复合物，上述复合物可抑制胃肠道中的淀粉消化，从而降低血糖，达到抗糖尿病的效果。
提高抗氧化应激对糖尿病也有很好抵抗作用。橡子中含有的酚类物质鞣花酸（ellagic acid，EA），通过肠道细菌的进一步代谢尿石素A（urolithin A，UA）。EA及其代谢产物UA在抗糖尿病方面也发挥着不可忽视的作用。研究显示[45]，在高脂肪/高蔗糖饮食诱导的胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）的小鼠模型中，EA及其微生物代谢产物UA均有不同的代谢益处。二者也是一种有效的空腹血糖（fasting plasma glucose/fasting blood glucose，FPG/FBG）、脂联素（adiponectin，ADPN）和线粒体动力学调节剂，通过提高线粒体的氧化能力来减少细胞内的脂质积聚，从而对肥胖症以及相关代谢紊乱有所调节。
2型糖尿病是非胰岛素依赖性糖尿病，约占糖尿病患者的90%。其中在众多引发2型糖尿病因素中，由免疫炎症反应引起胰岛β细胞损伤和功能障碍占主导[46]。脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）可通过直接激活胰岛内β细胞TLR4-NFκB信号通路引起固有免疫反应，释放NO等炎症因子造成β细胞损伤[47]。而橡子中的儿茶素等多酚物质通过抑制炎症信号通路，逆转LPS所造成的胰岛β细胞功能障碍，起到改善胰岛β细胞功能，从而实现抗糖尿病药效[47]。此外本课题组前期的研究发现辽东栎的乙醇提取物通过抑制MAPK p38信号通路和激活Nrf2信号通路，从而保护胰岛β细胞，改善糖尿病[48]。
3.7 其他氨基酸是维持人体正常生命活动不可缺少的元素。研究还发现[3]，橡子中的氨基酸可促进人体细胞新陈代谢，激发脑垂体激素和肾上激素分泌，促进微循环，从而提高人的机体活力。
4 临床应用由于橡子丰富的化学成分和有效的药理作用，研究人员也从橡子的临床试验着手，为橡子的临床应用提供科学基础。Mohsen Mohammadi-Sartang等[49]将橡子应用于肥胖症以及代谢综合征中。在这项随机双盲研究中，84名受试者被随机分配到能量限制饮食加2份(2×30 g)/d的功能性橡子蛋糕（干预组由橡子制成的蛋糕）（FC）（n＝42）或能量限制饮食加安慰剂蛋糕（PC）（n＝42），在干预10周前后测量身体成分和生化参数，其中73名受试者完成了这项试验。结果表明FC的消耗导致IR显著降低（P＝0.02），超敏C反应蛋白（hypersensitive3 C-reactive protein，hsCRP）（P＝0.04），ADPN显著升高（P＝0.04）。此项研究对于橡子在肥胖症患者临床上具有较大意义。
陈树清[50]用配方中具有橡子的蒙药十三味红汤对患有慢性前列腺炎患者进行灌肠，在治疗期间患者尿频、尿急、神疲乏力等症状均有了明显改善，致使前列腺炎症消退，应用结果显示治疗组50例，显效31例，有效14例，无效5例，总有效率90%。研究发现[50]，此配方不仅在控制前列腺内的细菌感染上具有显著效果，同时具有抗内毒素，促进血中粒细胞的吞噬能力及提高血清补体水平功能，从而迅速恢复前列腺的分泌排泄等生理功能的功效。
复发性口疮性口炎（recurrent aphthous stomatitis，RAS）是一种日常出现频率较高的一种炎症，即，口腔疼痛性溃疡病变。Babadi等[40]将橡子壳水提取物和香青兰水提取物的混合提取物以漱口水的方式每次1 min，每日4次，持续10 d，研究结果表明86.6%的病例显示与对照组以第一天的溃疡大小相比，其中病例组的改善时间为（1.200±0.584）d，而对照组为（3.800±1.437）d，并且病例组在治疗（3.530±1.664）d后获得完全缓解。因此，橡子果壳具有极大地改善RAS的治疗效果，可用作RAS的替代治疗剂。
5 结语橡子具有悠久的药用历史，资源广泛分布，在泄泻、脱肛等疾病中具有良好疗效。随着研究人员对其深入研究，橡子中的复杂成分也逐渐被分离鉴定，如酚类、萜类、氨基酸、矿质元素等。
橡子具有抗癌、抗氧化、抗菌、排铅、抗炎、抗糖尿病以及提高机体活力等药理活性。尤其对橡子的抗糖尿病方面进行了深入研究。橡子成分复杂，现代研究机制证明其通过多种方式来达到治疗效果，但当前对橡子的基础研究相对不够充分，且基础研究在临床上的应用还不够广泛。目前，橡子的临床应用主要集中于与其他食品或中药材原料共同食用，以及橡子在抗炎、抗氧化、抑菌等系列产品研发较少。未来可深入研究主成分为橡子的降糖抗炎产品，以及通过对其多作用靶点和通路进行深入探索，尝试对其进入人体内其化学成分的毒性、药效、以及剂量使用范围等进行明确。通过对橡子减少肥胖症以及抗糖尿病进行更加深入的临床研究以及研发新药等研究，挖掘橡子药用的巨大潜力，拓宽中药的发展。
