CAR-T细胞疗法3大副作用_已有应对策略(細胞細胞因子綜合征)
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通俗来讲，就是科研人员将人体自身T细胞分离，将它改造成超级战士激活后，加装一个定位系统CAR，使它能够专门识别体内的肿瘤细胞，再将其回输入人体。
目前，CAR-T疗法已经在血液肿瘤中显示出令人惊喜的疗效，已有七款不同的CAR-T疗法在全球范围内获批上市并被运用到临床上，它成为了淋巴瘤患者甚至其他癌种患者求生的希望。
但它并不是十全十美的，它同所有的癌症治疗手段一样有着天然的缺陷——毒副作用，这些毒副作用一旦出现就可能会增加病人痛苦，或者导致治疗失败。
不过不用担心，目前临床上已经有一定的经验和方法来处理这些毒副作用，并且大大降低毒副作用产生时的危险性，这篇文章就为大家盘点CAR-T细胞疗法的毒副作用和目前临床上常见的应对策略。
CAR-T治疗主要副作用及应对策略
由于免疫激活作用, 患者在接受CAR-T治疗时 常伴随出现多种毒性。三种最主要的急性毒性是细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性和血小板减少, 神经毒性也称为免疫效应细胞相关神经毒性综合征(immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS)。
细胞因子释放综合征（CRS）
解释：患者在接受CAR-T治疗时，CAR-T细胞和其他免疫细胞会释放大量炎性细胞因子，造成患者发生全身炎症反应，这就是「细胞因子释放综合征」。
发生时间：这些炎性细胞因子最初不是由CAR-T而是由宿主免疫细胞释放的。细胞因子释放综合征可能发生在接受CAR-T疗法后的几个小时到14天的任何时间。
表现症状：细胞因子释放综合征表现为疲劳、肌痛、关节痛、发热, 可迅速进展为低血压、心动过速、呼吸急促和缺氧、心律失常、毛细血管渗漏、凝血功能障碍、呼吸衰竭、休克和器官功能障碍等。
临床应对策略：白细胞介素-6（IL-6）这种淋巴因子被认为在细胞因子释放综合征的发展中起到关键作用。随着研究的深入，科学家们研发出一种IL-6R拮抗剂——托珠单抗(Tocilizumab)用于治疗2~4级的CRS，目前已被FDA获批。
在临床上，患者经单剂量托珠单抗治疗后, 大多数细胞因子释放综合征病例症状都得到迅速缓解。
白细胞介素-1（IL-1）也是一个关键的细胞因子。临床前研究表明, 与单独使用IL-6R拮抗剂相比, 单独使用 IL-1R抑制剂或两者联合使用均能提高患者整体生存。
图片来源：摄图网
神经毒性（ICANS）
解释：其病理生理学机制尚不清楚，目前有研究认为，CAR-T疗法产生神经毒性的原因可能与CD19蛋白有关。
表现症状：神经毒性通常表现为注意力和意识障碍, 可发展为意识抑制、昏迷、癫痫和致命性脑水肿。
临床应对策略：对于单独出现的神经毒性，类固醇是主要的治疗药物；对于出现脑水肿的患者, 还可给予甘露醇或高渗盐水和过度通气等对症治疗；由于托珠单抗的血液屏障渗透性差, 在此方面的疗效有限, 因此仅用于神经毒性伴随细胞因子释放综合征出现时。
血细胞减少
解释：CAR-T疗法的第三大毒性就是细胞减少, CD19作为B细胞抗原, 以其为靶点的CAR-T疗法由于耗尽了患者体内正常B细胞, 导致血细胞减少（B细胞再生障碍和低球蛋白血症）成为接受治疗后出现的较为常见的不良反应。
临床症状：表现为贫血、由血小板降低导致的易出血以及由白细胞减少导致的感染症状。
临床应对策略：免疫球蛋白替代治疗常作为血细胞减少（B细胞再生障碍和低球蛋白血症）的替代治疗。而有研究显示CAR-T细胞治疗后持续的细胞减少症已经通过自体输血或异基因干细胞支持得到解决。
CAR-T治疗其他副作用及展望
除了以上这些副作用以外，CAR-T的其他不良反应还包括噬血细胞淋巴组织细胞增多症/巨噬细胞活化综合征、过敏反应和肿瘤溶解综合征等。尽管CAR-T在治疗多种血液肿瘤上取得了早期的临床成功, 但该领域研究仍处于起步阶段，仍需要不断地在研究中和临床上进行优化更新，才能使患者更加受益，让患者治得放心。
参考来源：
[1].SCHUBERT M L, DIETRICH S, STILGENBAUER S, et al. Feasibility and safety of CD19 chimeric antigen receptor T cell treatment for B cell lymphoma relapse after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation [J]. Biol Blood Marrow Transplant, 2020, 26(9): 1575-80.
[2].Single-cell Analyses Idenfity Brain Mural Cells Expressing CD19 as Potential Off-Tumor Targets for CAR-T Immunotherapies
[3].赵丽平,潘静,冯晓明. CAR-T细胞治疗血液肿瘤的临床进展[J]. 中国细胞生物学学报,2022,44(01):214-222
责任编辑：觅健互助君
